美国专家评Harmoni-6：PD-1/VEGF双抗获益显著但数据存疑

背景

在刚刚结束的 ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，Summit Therapeutics 公布了其核心产品 Ivonescimab（依沃西单抗）的关键 III 期临床数据——Harmoni-6。该研究旨在评估 Ivonescimab 联合化疗对比帕博利珠单抗（K药）联合化疗，在一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效与安全性。

作为 PD-1/VEGF 双特异性抗体领域的重磅候选药物，Ivonescimab 自公布初步数据以来便备受瞩目。然而，光环越盛， scrutiny（审查）越严。在正式公布结果前，分析师已预判该数据将面临严格审视。最终，由美国 MD 安德森癌症中心肿瘤科主任、PD-1 免疫治疗早期核心研究者 Julie Brahmer 博士带来的数据解读环节，确实成为了全场争议的焦点。尽管结果被形容为“胜利”，但 Brahmer 博士指出的诸多局限性与潜在风险，揭示了该疗法在迈向全球市场前仍面临的严峻挑战。

核心内容

Julie Brahmer 博士在点评中首先肯定了 Ivonescimab 带来的生存获益，认为其代表的 PD-1/VEGF 双抗疗法让鳞状 NSCLC 患者从 VEGF 机制中获益是一个重要发现。然而，她随即抛出了三个维度的关键质疑，直指数据成熟度、安全性边界以及人群代表性问题。

1. 疗效数据尚不成熟，长期生存曲线存在不确定性 Harmoni-6 研究报告的中位随访时间为 21.36 个月，不足两年，甚至短于两组的中位生存期数据。Brahmer 博士指出，这意味着后续生存数据并不成熟，不确定性依然存在。基于 VEGF 抑制剂的历史经验，早期 OS（总生存期）的积极信号往往会在后期消失，出现“早期生存优势巨大，后期曲线重新闭合”的现象。因此，她明确表示希望看到更长期、更稳定的生存分离数据，以确认疗效的持久性。

2. 安全性评估存在局限，真实世界出血风险未明 在 NSCLC 患者，尤其是中央型生长且侵犯大血管的肺鳞癌患者中，传统 VEGF 抑制剂存在严重的出血风险，临床上仅有 Ramucirumab 一款 VEGF 抑制剂获批用于经治鳞状 NSCLC。 从 Harmoni-6 结果看，血管包绕（major blood vessel encasement）这一安全指标在两组间无显著差异，且两组既往有咯血史的患者比例相当，整体显示 Ivonescimab 无新增出血风险。但 Brahmer 博士对此持保留意见：

• 入组标准过于严格： 研究排除了严重血管侵犯和严重咯血史的患者。
• 评估标准差异： “血管包绕”与临床意义上的“血管侵犯”评估标准不同。
• 结论： 当前的入组标准界限并不规范，现阶段的结果无法直接提示在真实临床环境中，更广泛的患者群体能否耐受该疗法。

3. 研究人群缺乏全球代表性，老年及女性患者数据缺失 Brahmer 博士直言：“就目前而言，我认为它不适用于全球患者群体。”主要依据如下：

• 性别失衡： Harmoni-6 入组患者 90% 以上是男性，而国际鳞状 NSCLC 研究通常纳入约 20% 的女性患者。目前尚无法充分评估 Ivonescimab 在女性患者中的疗效和安全性。
• 年龄偏差： 研究患者中位年龄为 64 岁，且排除了 75 岁以上患者。相比之下，美国肺癌患者诊断年龄中位数接近 70 岁，大量患者超过 75 岁并伴随心血管疾病、慢性肺病等基础疾病。Harmoni-6 实际上纳入了更年轻、病情更轻的患者群体。
• 老年亚组获益存疑： 既往多项抗 VEGF 研究发现，老年患者获益不理想且不良反应（高血压、血栓、出血）发生率增加。ASCO 数据显示，65 岁以上患者亚组风险比达到 0.93，几乎无获益。

针对老年亚组数据不佳的问题，Summit 在投资者电话会上回应称，该亚组存在基线不平衡（Ivonescimab 组脑转移比例更高、肿瘤负荷更大），影响了原始结果。依据 2025 年 ESMO 数据，经基线校正后，该亚组 PFS 风险比调整为 0.69，与整体结果一致。然而，从监管审批角度看，Harmoni-6 仅包含中国患者数据，对于待全球获批的疗法而言，仍需更多国际患者数据来回答上述人群代表性问题。

关键要点

• 数据成熟度不足： Harmoni-6 中位随访仅 21.36 个月，短于中位生存期，长期生存分离情况尚不明确，存在后期曲线闭合的风险。
• 安全性外推受限： 研究排除了高危出血人群（严重血管侵犯、严重咯血史），且“血管包绕”不等于“血管侵犯”，无法直接反映真实临床中复杂病例的耐受性。
• 人群代表性偏差：
  • 性别： 90% 为男性，缺乏女性患者数据。
  • 年龄： 中位年龄 64 岁，排除 75 岁以上患者，无法代表美国等市场高龄患者群体。
• 老年亚组疗效争议： 65 岁以上亚组原始风险比为 0.93（无获益），虽经基线校正后改善，但监管层面仍要求更多国际数据支持。
• 全球适用性存疑： 目前仅凭中国患者数据，无法证明该疗法适用于全球不同种族、不同疾病谱的患者群体。
• 后续关键研究： Harmoni-3 的全球临床数据将成为验证 Ivonescimab 全球适用性的关键。

意义与影响

ASCO 现场讨论结束后，ApexOnco 主编 Jacob Plieth 评价这是“在全体大会这样相对礼貌的场合里，听到过最尖锐的一场辩论之一。”这句话精准反映了 Ivonescimab 当前的处境：一方面，Harmoni-6 证明了 PD-1/VEGF 双抗在肺癌领域的巨大潜力；另一方面，作为颠覆性的新一代免疫疗法，它承受着业内更为严苛的审视。

这种争议并非全然是坏事，而是创新药走向全球必经的淬炼。默沙东（K药开发商）虽看好 PD-1/VEGF 药物市场，但并未指望其成为下一个 K 药，这反映了市场竞争的激烈与差异化定位的重要性。

对于 Ivonescimab 乃至中国创新药而言，下一个高光时刻取决于能否通过 Harmoni-3 等全球临床研究，进一步证明其在不同人群中的疗效与安全性，从而回击关于数据成熟度、安全性和人群代表性的争议。这不仅是 Summit Therapeutics 的全球野心，也是中国创新药从“跟随”走向“引领”的关键一步。