神药退潮，超4000亿美元肿瘤新战场谁能称王？深度解读

背景

过去十年，PD-1/PD-L1抑制剂曾被视为肿瘤治疗的“神药”，通过解除免疫细胞“刹车”机制，开启了全球创新药行业的财富新纪元。以“K药”（Keytruda）和“O药”（Opdivo）为代表的药物年销售额突破数百亿美元，也推动了中国第一代生物科技企业完成全球亮相。

然而，随着时间推移，PD-1的发展瓶颈日益显现，行业正面临双重挤压：

1. 临床层面：单药治疗的响应率遭遇天花板。在多数实体瘤中，PD-1抑制剂的客观缓解率（ORR）仅为20%-30%，且大量患者存在原发性或继发性耐药。特别是针对肠癌、胰腺癌等缺乏免疫细胞浸润的“冷肿瘤”，单靶点药物效果有限。
2. 商业层面：竞争进入白热化红海。以肝细胞癌（HCC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）为例，已有十余款PD-1抑制剂获批上市，跨国药企与恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物等国产企业同台竞技。激烈的价格战导致产品溢价被稀释，部分核心单抗产品价格大幅下滑，行业陷入“以价换量”的深水区。

在此背景下，PD-1逐渐沦为肿瘤治疗的基础用药。面对超过4000亿美元的市场增量（据灼识咨询预测，全球肿瘤药物市场规模将从2024年的2621亿美元增长至2035年的7249亿美元），产业界不再单纯追寻下一个“PD-1”，而是寻求一套全新的肿瘤治疗底层逻辑。双特异性抗体、三特异性抗体以及T细胞衔接器（TCE）应运而生，成为新一轮行业竞赛的核心赛道。

核心内容

文章深入剖析了从单抗向多特异性抗体及TCE技术转型的技术路径、临床突破及商业逻辑，主要涵盖以下四个维度：

1. 双抗接棒：重构肿瘤治疗底层逻辑

双特异性抗体（双抗）并非两种单抗的简单叠加，而是在时间与空间维度上对免疫反应进行重新设计。

• 机制创新：以PD-1/VEGF双抗为例，其一端通过抗VEGF抑制肿瘤血管生成，促使肿瘤微环境血管正常化并减少免疫抑制；另一端通过抗PD-1解除免疫逃逸，让T细胞更高效地进入肿瘤组织。这种“松刹车”同时“修道路”的机制，旨在解决单药疗效不足的问题。
• 临床突破：以康方生物为代表的国产企业在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）三期临床中，头对头击败了称霸行业十年的K药。这一胜利确立了双抗作为一线治疗“新金标准”的地位。
• 数据验证：神州细胞披露的PD-1/VEGF双抗候选药物SCTB14在多项临床指标中表现优异。在既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的三线及以上NSCLC患者中，单药治疗实现44%的ORR、6.9个月的中位无进展生存期（PFS）及88%的10个月总生存率；在TPS≥10%的一线NSCLC患者中，确认ORR达65%，疾病控制率（DCR）为100%。

2. 三抗突破：挺进“冷肿瘤”无人区

针对结直肠癌、胰腺导管腺癌、胆道癌等对免疫治疗响应不佳的“冷肿瘤”，双靶点往往难以完全奏效，三特异性抗体（三抗）成为前沿方向。

• 机制创新：以神州细胞研发的SCTB41为例，该三抗同时整合PD-1（解除免疫刹车）、VEGF（切断肿瘤血管及抑制通路）和TGFβRII（突破深层免疫屏障）三种功能，旨在打破肿瘤微环境中复杂的免疫抑制网络。
• 临床潜力：在结直肠癌、胆道癌、胰腺导管腺癌等极难治疗的“冷肿瘤”二线及以上患者中，SCTB41展现出突破性疗效。即便在PD-L1表达极低（TPS<1%）的“免疫荒漠”人群中，其客观缓解率也达到38%，DCR达88%。这证明了抗体工程技术正从“单靶点阻断”迈向“多靶点精准调控”。

3. TCE跨界：从抗癌利器到自免治疗新希望

T细胞衔接器（TCE）提供了一条更直接的治疗路径，其作用机制如同搭建桥梁，一端结合致病细胞，另一端招募T细胞进行精准杀伤。

• 血液瘤优势：CD20/CD3 TCE在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）中表现卓越。数据显示，SCTB35在目标剂量组中均实现了100%的未确认客观缓解率（uORR）。截至2026年5月，全球已有5款CD20/CD3 TCE获批，中国已批准3款，包括罗氏的莫妥珠单抗、艾伯维与Genmab联合研发的艾可瑞妥单抗以及罗氏的格菲妥单抗。
• 跨界自免疾病：TCE技术正拓展至系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病领域。在Ib期临床试验中，部分患者在极低剂量下单次给药后，外周血B细胞迅速减少至“近乎完全耗竭”状态，且低水平状态可持续24周。第24周的平均SLEDAI应答率达71%。鉴于全球免疫及炎症（I&I）药物市场规模预计2035年达到4124亿美元，TCE有望成为未来“超级重磅炸弹”药物的重要方向。

4. 决胜关键：制造能力构建护城河

多特异性抗体的研发不仅是科学突破，更是极限工程学挑战。

• 生产难题：将多种抗体结构整合进同一分子，极易出现轻重链错配、蛋白质聚合、表达量低下等问题。
• 商业逻辑转变：单抗时代的轻资产运营逻辑在多抗时代不再适用。随着《生物安全法案》等地缘政治因素影响，高度依赖外部CXO代工的模式面临合规与供应链风险。
• 核心竞争力：未来企业的护城河在于拥有自主可控的产能储备、完整连贯的生产工艺以及内化的供应链体系。谁能将多抗的细胞表达量提升至5g/L以上，并将生产成本压缩至行业领先水平，谁就能在医保控费和全球化竞争中掌握主动权。

关键要点

• PD-1时代终结：PD-1面临临床疗效天花板（ORR仅20%-30%）和商业价格战双重压力，逐渐沦为基础用药，行业急需新的治疗范式。
• 双抗成为新标准：PD-1/VEGF双抗通过整合抗血管生成与免疫检查点抑制，在NSCLC等适应症中展现出优于K药的疗效，有望从补充选项升级为核心方案。
• 三抗攻克冷肿瘤：针对PD-L1低表达或“冷肿瘤”，三特异性抗体（如整合PD-1/VEGF/TGFβRII）通过多靶点协同，突破了深层免疫抑制屏障，显示出显著临床潜力。
• TCE跨界自免领域：TCE技术在血液瘤中已验证高疗效，并成功跨界至系统性红斑狼疮等自免疾病，利用其清除致病B细胞的高效性，开辟千亿级新市场。
• 制造即竞争力：多特异性抗体的商业化成功高度依赖生产工艺。企业需具备自主可控的规模化生产能力，以解决表达量低、成本高及供应链脆弱性问题，构建难以复制的护城河。
• 行业逻辑重构：从“快速跟随”（Fast-follow）转向“同类首创/最佳”（First-in-class/Best-in-class）与强大制造能力并重，企业需兼具前沿机制突破与成本控制能力。

意义与影响

这篇文章揭示了中国生物医药行业从“跟随创新”向“源头创新”与“高端制造”转型的关键节点。

首先，**技术范式的