维生素D的“无用论”被轻微夸大了

背景

在过去的一段时间里，维生素D曾被许多人视为一种“神奇”的营养素。人们普遍认为它能改善骨骼健康、心脏功能、抵抗感染、预防癌症和心脏病，甚至能延长寿命并提升心理健康。然而，近年来，在备受尊敬的专业人士和科学界中，主流观点发生了剧烈反转：大多数人认为，除非个体存在严重的维生素D缺乏症，否则补充维生素D毫无用处。

这一反转的核心论据在于：虽然观察性数据显示维生素D水平与几乎所有积极的健康结果都呈正相关，但在严格的随机对照试验（RCT）中，将维生素D补充剂与安慰剂进行对比时，往往发现两者之间没有显著差异。

作者曾持同样的怀疑态度，但现在认为，怀疑论者可能“矫枉过正”了。虽然随机试验确实证明了那些“神奇”的相关性并非因果关系，但如果我们基于合理的生物学预期来审视这些试验，它们实际上提供了微弱但积极的证据。结合我们对生物学和进化的理解，作者认为证据天平倾向于支持这样一个观点：对于维生素D水平处于“偏低”区间的人群来说，进行补充是明智之举。

核心内容

经典观点：枯燥的骨骼维生素

传统上，大多数维生素被视为身体用来执行特定功能的“原料”，而维生素D更像是一种“信号”，用于身体内部沟通以决定该做什么。经典的“内分泌”故事如下：

1. 钙吸收机制：身体利用维生素D告诉肠道从食物中吸收更多的钙。如果缺乏维生素D，就会导致钙代谢问题。
2. 合成路径：
   • 体内几乎所有细胞都会产生维生素D原（provitamin D）。
   • 通常这会被转化为胆固醇，但皮肤细胞会保留一部分。
   • 当UVB光线照射皮肤细胞时，维生素D原在物理上转化为前维生素D，随后在热量作用下转化为维生素D。
   • 维生素D从皮肤扩散到血管，与蛋白质结合并在血液中循环，同时与食物中的维生素D汇合。
   • 最终，肝脏将其转化为更稳定的储存形式维生素D。它也会渗入脂肪和肌肉组织，作为缓慢释放的储备库。
3. 钙稳态调节：
   • 血液中的钙水平至关重要，过低会导致心脏停跳和死亡。
   • 颈部甲状旁腺感知到低钙水平，释放甲状旁腺激素（PTH）。
   • PTH命令骨骼释放储存的钙，并命令肾脏将血液中的储存维生素D转化为活性维生素D。
   • 活性维生素D到达肠道，信号增强钙的吸收。
4. 关键阈值：
   • 在这个经典故事中，只有活性维生素D真正起作用。肾脏是根据钙水平（而非储存维生素D水平）按需制造活性维生素D的。
   • 一般观点认为，只要血液中的储存维生素D水平高于约 25 nmol/L，肾脏就能轻松制造出足够的活性维生素D。
   • 调查数据显示，只有约 2% 的人口低于这一阈值。这意味着对于约98%的人来说，补充维生素D应该几乎没有任何作用。

相关性观点：神秘的神奇疗法

尽管经典观点认为维生素D仅关乎骨骼，但流行病学数据却指向了更广阔的影响：

1. 历史发现：
   • 佝偻病（一种导致骨骼软化、生长停滞和骨骼畸形的疾病）在古代就有，但在工业革命后的西方变得普遍。
   • 1890年，苏格兰传教士Theobald Palm观察到，佝偻病在多烟的英国城市很常见，而在卫生条件差但阳光充足的国家却几乎闻所未闻，暗示阳光本身是关键。这促成了紫外线或鱼肝油可治愈佝偻病的发现，进而发现了维生素D。
   • 1941年，Apperly注意到美国各州的阳光量与皮肤癌呈正相关，但与总体癌症死亡率呈负相关。
2. 癌症与维生素D的关联：
   • 1980年，Cedric和Frank Garland发表了《阳光和维生素D能否降低结肠癌的可能性？》。他们指出地区饮食（如肉类和纤维）无法解释这种模式，并提出机制：阳光 -> 维生素D -> 血液钙充足 -> 结肠上皮细胞炎症减少 -> 结肠癌减少。
   • 随后，大量研究发现了阳光（或纬度）与其他类型癌症、血压、糖尿病和多发性硬化症之间的负相关关系。
3. 血液测量的突破：
   • 1989年，Garland及其合作者分析了1974年采集的25,000人的血液样本。他们发现其中34人在后来患上了结肠癌。
   • 通过匹配对照组并测量储存血液中的维生素D水平，发现维生素D水平低于50 nmol/L的人群患结肠癌的几率是高水平人群的三倍以上。
4. 广泛的健康益处：
   • 后续许多类似研究将较高的维生素D水平与心血管疾病、糖尿病、肥胖、传染病、帕金森病和情绪障碍的更好结果联系起来。
   • 虽然非结直肠癌的发病率结果不一，但较高的维生素D水平预测了多种癌症的更好生存率。
   • 令人惊讶的是，与维生素D水平处于第25百分位的人相比，处于第75百分位的人全因死亡率降低了约30%。

生物学视角的转折

在发现这些相关性的同时，生物学研究揭示了维生素D作用的复杂性，远超“骨骼维生素”的范畴：

1. 受体的广泛存在：
   • 1969年发现了活性维生素D在肠道和骨骼中结合的受体。
   • 20世纪80年代的一个惊人发现是：体内几乎所有细胞都有维生素D受体。这些受体在不同组织中发挥不同作用：在胰腺支持胰岛素分泌；在免疫细胞中增强抗菌肽并减少炎症；在神经元中影响增殖和分化。
2. 局部合成机制：
   • 20世纪90年代末，克隆出了肾脏将储存维生素D转化为活性维生素D的酶基因。
   • 另一个惊人发现：这种酶也存在于大量其他细胞中，包括免疫细胞、心脏、皮肤、前列腺、乳房和结肠。
   • 这意味着，不仅仅是肾脏制造活性维生素D来触发肠道，全身各地的细胞都在制造自己的活性维生素D，并用于触发邻近细胞甚至同一细胞内的维生素D受体。这通常与钙或骨骼无关。

结论推导： 既然全身细胞都能局部制造活性维生素D并发挥作用，那么仅依靠“25 nmol/L阈值以上肾脏即可满足需求”的经典模型可能过于简化。对于维生素D水平处于“偏低”（但高于严重缺乏阈值）的人群，补充维生素D可能通过这种局部自分泌/旁分泌机制带来健康益处。

关键要点

• 观点反转：主流观点从“维生素D是万能药”急剧转向“除非严重缺乏否则无用”，但作者认为这种怀疑论存在过度纠正。
• 经典机制局限：传统理论认为只要血液维生素D > 25 nmol/L，肾脏就能满足全身对活性维生素D的需求，因此补充剂对98%的人无效。
• 流行病学证据：大量观察性研究显示，较高的维生素D水平与降低的癌症（尤其是结肠癌）、心血管疾病、糖尿病、多发性硬化症风险以及更低的全因死亡率显著相关。
• 生物学复杂性：
  • 几乎所有细胞都拥有维生素D受体。
  • 除了肾脏，免疫细胞、心脏、皮肤等多种组织也能局部合成活性维生素D。
  • 这种局部合成机制表明维生素D的作用远超钙代谢，涉及免疫调节、炎症控制等广泛生理过程。
• 作者立场：虽然不能百分之百确定维生素D对“偏低”水平人群有益，但在当前知识局限下，基于微弱但积极的试验证据和生物学合理性，补充维生素D是风险收益比更优的选择。

意义与影响

1. 对公共健康建议的启示： 如果怀疑论者完全否定维生素D补充的价值，可能会导致大量处于“亚临床缺乏”或“偏低”状态的人群错失潜在的健康保护