Folding, Reasoning, and Scaling with Open-source Drug Discovery Engine

背景

准确建模生物分子相互作用是生物学和治疗发现领域的核心瓶颈。传统方法通常将结构预测视为孤立终点，难以有效捕捉序列、结构与功能之间的复杂关系，且计算成本高、可重复性差。尽管深度学习方法（如AlphaFold等）在蛋白质结构预测上取得了突破，但针对复杂生物分子复合物（如蛋白质-蛋白质、蛋白质-小分子、蛋白质-核酸等）的协同折叠（co-folding）与功能推理仍缺乏统一、可扩展的开源框架。此外，现有模型在推理优化、数据扩展和训练效率方面存在局限，制约了向新一代AI驱动药物发现系统的演进。

核心内容

本文提出了Open Drug Discovery Engine（OpenDDE），一个开源的全原子生物分子基础模型。与将结构预测视为最终目标不同，OpenDDE被设计为一个共享的结构推理层，用于建模生物分子复合物中的序列-结构-功能关系。它不仅能实现当前复杂的复合物结构预测，还为从头设计、亲和力估计、结构条件优化等下游任务奠定基础。

OpenDDE整合了多项技术进展：

• 全原子架构：支持蛋白质、核酸、小分子、离子等所有原子类型的协同建模。
• 原子级潜在推理（atomic latent reasoning）：在潜在空间中捕捉原子间相互作用，提升对复杂结合界面的理解。
• 推理优化：通过高效的采样和迭代细化策略降低计算成本。
• 大规模数据处理：利用海量生物分子复合物数据进行训练，发掘数据扩展规律。

关键成果方面，OpenDDE在可重复、开放获取的框架内达到了与IsoDDE级别相当的共折叠精度。此外，论文识别了两个共折叠模型的缩放定律方向，揭示了通过数据、模型、推理和训练规模的持续扩展来提升性能的实际路径。

OpenDDE开源了训练代码、推理管道、模型检查点和基准测试，旨在降低前沿生物分子智能的访问门槛，加速全球协作，并为下一代药物发现系统奠定开放基础——这些系统将从预测分子结构转向设计、评分和优化治疗候选分子，以改善人类健康。

关键要点

• 共折叠作为入口：OpenDDE将共折叠（co-folding）作为可扩展AI驱动药物发现引擎的入口点，而非孤立任务。
• 共享推理层设计：模型并非终点，而是作为序列-结构-功能关系的统一推理层，支持多种下游任务（如从头设计、亲和力估计、结构条件优化）。
• 全原子基础模型：能够同时处理蛋白质、核酸、小分子等多种原子类型，实现通用生物分子建模。
• IsoDDE级精度：在开放框架中实现了与现有SOTA模型IsoDDE相当的共折叠精度，且完全可复现。
• 缩放定律发现：识别出两类缩放定律方向，说明通过数据、模型规模、推理策略和训练方法的扩展可持续提升性能。
• 全面开源：开放训练代码、推理管道、检查点和基准，促进全球协作和可重复研究。
• 长远目标：从结构预测转向治疗候选分子的设计、评分与优化，推动下一代药物发现系统的开放基础。

意义与影响

OpenDDE的开源特性有望彻底改变生物分子智能领域的范式。当前，顶尖的结构预测模型（如AlphaFold）尽管强大，但其训练数据、代码和完整管线并非完全开放，限制了社区的可重复性和进一步改进。OpenDDE通过提供完整的开源资源，降低了参与门槛，使得全球范围内的研究机构、初创公司和独立开发者都能基于同一基础进行创新。

其共享推理层的设计理念更深远：将结构预测从独立的输出转化为可组合的推理模块，为自动化药物发现流水线（如结构-基于设计、虚拟筛选、亲和力优化）提供了统一的底层引擎。缩放定律的发现也为未来投资（计算资源、数据收集、模型架构）提供了量化指导。

此外，OpenDDE对全原子的支持意味着它可以统一建模蛋白质、核酸、小分子、离子等，这对于理解复杂的生物机制（如基因调控、酶催化、药物结合）至关重要。最终，该框架有望加速从基础生物学发现到临床前候选分子确定的整个流程，推动精准医疗和个性化治疗的发展。

（注：原文中“IsoDDE”等专有名词保留英文；全文未提及任何具体公司或人名，故无额外翻译。）