美国FDA批准新型胆固醇药物

背景

高胆固醇血症（hypercholesterolemia）是指血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即“坏”胆固醇）水平过高。长期过高的LDL-C会沉积在动脉壁内，形成斑块，使血管变窄、血流受阻。一旦斑块破裂，可能触发血栓形成，增加心脏病发作或中风的风险。由于高胆固醇通常没有症状，许多人直到常规血液检测才发现自己患病。饮食、缺乏运动、超重以及遗传因素都可能推高胆固醇水平。

目前已有多种药物可用于降低LDL-C，包括他汀类药物（statins）、依折麦布（ezetimibe）以及可注射的PCSK9抑制剂。然而，PCSK9抑制剂此前仅以注射剂形式提供，限制了部分患者的用药便利性。美国食品药品监督管理局（FDA）此次批准了首个口服PCSK9抑制剂，为需要进一步降低LDL-C的成人患者提供了新的治疗选择。

核心内容

2025年（基于原文发布日期推断），美国FDA批准了Lipfendra（enlicitide）——首个口服前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂，作为饮食和运动的辅助手段，用于降低成人高胆固醇血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症，HeFH）患者的LDL-C水平。

Lipfendra是一种每日一次的口服片剂，适用于那些在现有疗法基础上仍需进一步降低LDL-C的成人。此前PCSK9抑制剂只有注射剂型，Lipfendra的获批标志着该领域向口服给药迈出了重要一步。

FDA药物评估与研究中心代理主任Michael Davis医学博士（M.D., Ph.D.）表示：“心血管疾病仍然是美国的主要死因，而升高的LDL-C是其最重要的可改变风险因素之一。这一批准为成人高胆固醇血症患者提供了额外的治疗选择，也反映了FDA在支持患者获得有意义医学进步和应对慢性病方面的更广泛承诺。”

Lipfendra的疗效和安全性在两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中进行了评估，共纳入3,207名高胆固醇血症成人患者（包括有或无HeFH的患者），这些患者均在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗。两项研究的主要终点均为与安慰剂相比，从基线到第24周LDL-C的百分比变化。

• 第一项试验：纳入确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险成人患者。受试者平均基线LDL-C为96 mg/dL。与安慰剂相比，Lipfendra治疗组在第24周平均使LDL-C降低56%。
• 第二项试验：纳入患有HeFH的成人患者。受试者平均基线LDL-C为119 mg/dL。与安慰剂相比，Lipfendra治疗组在第24周平均使LDL-C降低59%。

在第一项试验中，Lipfendra治疗组与安慰剂组的不良反应发生率相似。在第二项试验中，Lipfendra组比安慰剂组更常见的不良反应是腹泻和头晕。两项试验中，因不良反应而停药的比例在Lipfendra组和安慰剂组之间相当。

Lipfendra此次获批获得了优先审评（Priority Review）。该申请还接受了FDA局长国家优先凭证（CNPV）试点项目的审查，该项目旨在加速针对国家公共卫生优先事项的疗法审评。

该批准授予给Merck Sharp & Dohme LLC（默沙东公司）。

关键要点

• 首个口服PCSK9抑制剂：Lipfendra（enlicitide）是FDA批准的首个口服PCSK9抑制剂，此前该类药物仅能通过注射给药。
• 适应症与人群：作为饮食和运动的辅助手段，用于降低成人高胆固醇血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症，HeFH）患者的LDL-C水平。
• 用药方式：每日一次口服片剂，为需要额外降低LDL-C的患者提供了便利。
• 疗效数据：在两项关键临床试验中，与安慰剂相比，Lipfendra在第24周使LDL-C平均降低56%至59%。
• 安全性概况：最常见的不良反应为腹泻和头晕，整体不良反应发生率与安慰剂组相当，因不良反应停药的比例也相近。
• 审评路径：获得优先审评，并纳入CNPV试点项目以加速审评。
• 管理方：由默沙东（Merck Sharp & Dohme LLC）负责商业化。

意义与影响

Lipfendra的获批对高胆固醇血症患者和心血管疾病管理具有多重意义：

1. 改善患者依从性：可注射PCSK9抑制剂虽然有效，但需要定期注射（通常每2-4周一次），部分患者因注射恐惧、不便或遗忘而导致治疗中断。口服剂型有望提高长期用药依从性，使更多患者坚持治疗。

2. 扩展治疗选择：对于已接受最大耐受剂量他汀类药物但LDL-C仍不达标的患者，之前只能选择依折麦布或注射PCSK9抑制剂。Lipfendra提供了口服替代方案，尤其适合那些不愿或无法使用注射疗法的患者。

3. 降低心血管疾病负担：心血管疾病是全球首要死因，而LDL-C是可控的关键风险因素。更广泛地使用有效的降脂药物，有助于减少心脏病发作、中风等事件的发生，从而减轻公共卫生系统压力。

4. 推动慢性病管理创新：从注射到口服的转变，反映了药物递送技术的进步，也为其他需要长期注射的生物制剂（如某些单克隆抗体）提供了口服化开发的思路。

5. 对制药行业的影响：默沙东成功开发口服PCSK9抑制剂，可能改变该领域的竞争格局。此前安进（Amgen）的Repatha（evolocumab）和赛诺菲/再生元（Sanofi/Regeneron）的Praluent（alirocumab）均为注射剂，Lipfendra的出现将迫使现有厂商调整市场策略，并可能促使更多口服PCSK9抑制剂的研发加速。

6. 监管层面的意义：FDA通过优先审评和CNPV试点项目加速审评，表明监管机构对解决公共健康优先问题的创新疗法持积极态度，这有助于激励企业投入高风险、高回报的心血管药物开发。