尸检显示长新冠患者心脏中存在复制的新冠病毒

背景

SARS-CoV-2 的 RNA 可以在初次感染后长期存留于人体组织中，但其临床意义尚不明确。部分患者在急性期后会出现可能源自心脏的持续症状，如心悸、胸痛、气短和疲劳，这些表现与心脏型 Long COVID（Cardiac Long COVID，CLC）一致。心脏中的病毒持续存在可能是驱动 CLC 症状的原因，并可能直接影响患者护理。本研究旨在探讨左心室中 SARS-CoV-2 反义链（一种病毒复制标志物）的存在是否与 CLC、病理学改变及基因表达变化相关。

核心内容

该研究来自 RECOVER 计划尸检队列，是一项多中心研究。共纳入 74 例死亡患者，所有患者距初次感染 ≥60 天，并接受了快速尸检。对心脏左心室组织采用 NanoString nCounter® HOT Panel / Coronavirus Panel Plus 进行转录组分析。病毒阳性定义为相对于阴性对照检测到反义链，并据此分析其与临床和病理特征的关联。对存在（V+）和不存在（V-）SARS-CoV-2 反义链的患者进行差异基因表达（DGE）分析。还进行了 IRF4 免疫组化（IHC）和病毒刺突基因正链原位杂交（ISH）。

结果如下：

• 在 74 例病例中，11 例为 V+，63 例为 V-。两组在人口统计学、合并症、死亡原因、初始病毒变异株、距初次感染的时间间隔、疫苗接种状态及心肌炎存在情况上无显著差异。
• CLC 出现在 9/11（82%）V+ 病例中，而在 V- 病例中仅为 23/63（37%）（p=0.0075）。
• V+ 病例距最后一次阳性拭子的间隔更短（中位数 299 天 vs 522 天；p=0.01），严重急性 COVID-19 的比例更高（30% vs 3%；p=0.02）。
• V+ 心脏表现出更高的心脏重量/左室壁厚度比（平均值 437 vs 340 g/cm；p=0.005），更频繁的左室扩张（64% vs 24%，p=0.01），以及更频繁的心包积液 ≥30 mL（40% vs 14%；p=0.048）。
• 原位杂交显示 SARS-CoV-2 在 V+ 病例的心肌细胞中呈阳性。
• 差异基因表达分析显示 44 个基因的表达发生显著改变，这些基因涉及炎症和宿主反应，特别是干扰素调节因子 4（IRF4）。免疫组化显示 IRF4+ 细胞主要位于心外膜。

结论：在部分 CLC 患者的心脏中检测到 SARS-CoV-2 反义链，为病毒持续存在提供了分子证据，这种持续存在可能驱动其症状背后的结构性和免疫性变化，为新的诊断和治疗策略提供了机制见解。

关键要点

• 约 15%（11/74）的 Long COVID 死亡患者心脏中检测到 SARS-CoV-2 复制标志物（反义链）。
• 心脏病毒阳性与心脏型 Long COVID（CLC）显著相关：82% V+ 患者有 CLC，而 V- 患者仅 37%。
• 病毒阳性患者具有更短的最后阳性拭子间隔和更严重的急性期 COVID-19 病史。
• 病毒阳性心脏表现出结构性改变：更高的心脏重量/左室壁厚度比、更频繁的左室扩张和心包积液。
• 病毒在心肌细胞中通过原位杂交得到确认。
• 差异基因表达分析揭示炎症相关基因显著上调，尤其是 IRF4 在心脏组织中表达增高。
• 该结果提供了病毒持续存在导致心脏 Long COVID 症状的直接分子病理学证据。

意义与影响

该研究首次在尸检组织中系统证明了 SARS-CoV-2 在 Long COVID 患者心脏中的持续复制，而非仅仅残留 RNA。这一发现将病毒持续存在与心脏结构性改变、免疫基因表达失调及临床症状直接关联起来。这对 Long COVID 的临床管理具有重要意义：一方面，它提示针对病毒清除或抗炎治疗（如靶向 IRF4 通路）可能成为缓解心脏型 Long COVID 的新策略；另一方面，也提醒临床医生对 Long COVID 患者应积极评估心脏受累情况。此外，该研究为 RECOVER 项目提供了关键的病理学基础，有助于推动后续诊断标志物开发和治疗靶点研究。