为什么新冠疫苗的临床试验能如此迅速？

背景

在新冠疫情爆发的最初几个月，公众和科学界普遍弥漫着一种“无力感”。许多人认为，在如此短的时间内开发出有效的药物或疫苗几乎是不可能的任务。回顾历史，疫苗的平均研发周期约为 8 到 12 年，即便考虑到疫情紧急，许多人仍预测至少需要 1.5 到 2 年，甚至长达 4 年。

2020 年 4 月，《纽约时报》记者 Stuart Thompson 曾写道：“这一乐观预测背后的严峻现实是，疫苗可能不会很快问世。临床试验几乎从未成功过。我们此前从未向人类释放过冠状病毒疫苗。我们开发全新疫苗的记录至少需要四年。”

然而，作者对此持不同观点。在 2020 年夏天，作者撰文预测疫苗极有可能在 pandemic 开始的一年内问世，并给出了具体的概率估算（2020 年 10 月至 2021 年 3 月间有 2500 万剂疫苗获批可用的概率为 58%，中位估计时间为 2021 年 2 月）。

事实证明，作者的预测甚至略显保守。2020 年 12 月，首批疫苗便已问世，比预测提前了三个月。本文旨在深入回顾这一过程，解析为何新冠疫苗的临床试验能打破常规，实现如此惊人的速度。

核心内容

新冠疫苗的研发速度之所以能超越预期，主要归功于坚实的科学基础、并行进行的临床试验流程以及高效的参与者招募机制。

坚实的科学基础

1. 多样化的技术路线与病毒特性 新冠疫苗的研发呈现出百花齐放的态势，包括 mRNA 疫苗（Pfizer 和 Moderna）、病毒载体疫苗（Oxford-AstraZeneca 和 Johnson & Johnson）、蛋白亚单位疫苗（Novavax）、灭活全病毒疫苗（Sinovac 和 Sinopharm）等。这种多样性并非偶然，而是因为冠状病毒相对容易进行疫苗开发。

首先，疾病本身的特性有利于疫苗研发。与 HIV 等无法自然清除且难以产生持久免疫力的病毒不同，绝大多数新冠患者康复后会产生能中和病毒的抗体。这明确表明，通过疫苗激活免疫系统是可行的。

其次，前期研究奠定了坚实基础。此前针对 SARS 和 MERS 的研究使科学家对冠状病毒有了初步了解。他们已识别出免疫系统反应的关键抗原——刺突蛋白（spike protein），并准备好了动物模型和实验室检测方法。甚至针对此前 SARS 疫情开发的候选疫苗也被封存待用。当 SARS-CoV-2 出现时，大量前期工作可直接复用。

2. 刺突蛋白的稳定化技术 疫苗高效性的另一个关键因素是对刺突蛋白的稳定化处理。刺突蛋白赋予冠状病毒冠状外观，是大多数新冠疫苗的主要成分。然而，刺突蛋白在感染过程中会发生形状变化：在融合细胞前，它处于紧凑的“融合前”（pre-fusion）形态；融合后，则变为拉长的“融合后”（post-fusion）形态。

“融合前”形态更能激发有效的免疫反应，因为这是抗体在病毒进入细胞前通常遇到的形态。但在分离刺突蛋白用于疫苗时，它往往容易塌陷为“融合后”形态。过去十年，结构生物学尤其是冷冻电镜（cryo-electron microscopy）技术的进步，使科学家能直接观察冠状病毒的“融合前”形态。基于此，科学家引入了少量突变，将刺突蛋白稳定在“融合前”形态。这一突破解释了为何采用稳定化刺突蛋白的疫苗（如 mRNA 疫苗和 Novavax）能产生更强的中和抗体反应，其有效性可能远高于未采用此技术的疫苗（如 AstraZeneca 和 Sputnik V）。

3. 极速的设计与前期测试 上述科学优势使得疫苗设计速度极快。例如，Moderna 疫苗仅用两天完成设计，随后进行了 63 天的临床前测试；而 Oxford/AstraZeneca 疫苗仅用了一个周末，随后进行了约 100 天的临床前测试。尽管临床前测试时间缩短，但后续的临床试验和监管审批通常仍需数年。

并行进行的临床试验

传统疫苗研发流程是线性的，每个阶段作为“通过/不通过”的关卡，失败者会被淘汰。

• 临床前测试：实验室和动物测试，平均约 1.5 年。
• 1 期试验：小规模安全性及免疫反应数据，平均约 2.5 年。
• 2 期试验：扩大至数百人，优化剂量及收集更多免疫原性和安全性数据，平均约 3 年。
• 3 期试验：在数百或数千人中测试有效性和安全性，平均约 2.5 年。
• 监管审批：提交所有数据供监管机构审查，平均约 1 年。

历史上，成功疫苗走完整个流程平均需 10.7 年。

新冠疫苗接种试验采用了并行模式而非顺序模式。例如，1 期和 2 期试验合并进行，同时收集相关数据；2 期和 3 期试验也以此类推。这种重叠进行的方式在更短的时间内收集了同等数量的数据。

即使并行进行，试验速度依然远超常规。例如，Pfizer 的合并 2-3 期试验仅用了约 4.5 个月，而传统 3 期试验平均需 2.5 年。

更高效的参与者招募

临床试验最大的延误通常来自招募足够的参与者。历史上，只有一半的试验能达到原定招募目标，五分之一的试验不得不下调目标。

新冠疫苗接种试验招募了大量参与者且速度极快。Moderna 和 Pfizer 的 3 期试验分别招募了约 30,000 和 44,000 名参与者，成为历史上规模最大的临床试验之一。

促成这一高效招募的原因主要有两点：

1. 志愿者意愿高涨：由于处于大流行期间，公众关注度极高，且许多人居家无事，参与试验的意愿非常强烈。协助运行新冠临床试验网络的 Dr. Jim Kublin 回忆道：“我的同事在招募 Moderna 疫苗的 1 期研究时，网站上有约 10,000 人报名，而他们只需要 40 人。”
2. 基础设施优化：美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）建立了一个临床试验网络，并创建了名为 COVID-19 Prevention Network (CPN) 的共享志愿者注册库，极大地简化了招募流程。